系统评估成人患者使用比伐卢定对比肝素作为ECMO中的抗凝剂的差异
来源：体外生命支持分会ChELSA
第三十八期
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系统评估成人患者使用比伐卢定对比肝素
作为ECMO中的抗凝剂的差异
Evaluation of Systemic Heparin Versus Bivalirudin in Adult Patients:
Supported by Extracorporeal Membrane Oxygenation
Berei TJ, Lillyblad MP, Wilson KJ，et al
ASAIO J. 2018 Sep/Oct;64(5):623-629. doi: 10.1097/MAT.0000000000000691.
文献回顾
研究背景
1、目前ecmo广泛应用，抗凝在ecmo中是一个必要措施。
2、在ecmo中预防出血和预防血栓形成需要达到一个平衡，这就要求有一个安全有效的抗凝药物的选择。2014年的elso指南在抗凝方面还没给出明确的建议。
3、虽然肝素目前仍然是一线抗凝剂，但是有研究表明，在急性冠脉综合征人群中，直接凝血酶抑制剂（DTI）阿加曲班和比伐卢定能更好的平衡出血和血栓形成。
4、除了潜在的有利的药代动力学和风险特性外，DTI不具有肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险。这对特定人群有相当重要的意义。
研究目的
本研究的主要目的是明确当采用活化部分凝血活酶时间（aPTT）为基础的监测方法时，比伐卢定作为ECMO中的抗凝剂是否有明显的临床优势。
研究方法
1、入选条件：通过电子病历回顾分析2012年1月~2015年9月期间，18岁以上接受了VA或者VV ECMO的成人患者，在启动ecmo后的最初96个小时内进行连续的单一的抗凝治疗。
2、耗材 Thoratec CentriMag或Jostra Rotaflow离心泵，Quadrox-D氧合器。
3、分组：插管时所有患者都统一给了80u/kg的肝素抗凝，然后当患者的aptt<70s时，分别给予肝素或者比伐卢定进行抗凝，并根据临床情况维持在一定的抗凝强度范围内。根据Aptt值又可分为低强度抗凝和高强度抗凝。肝素组的低强度抗凝的aptt值维持在45-65s，高强度抗凝的aptt维持在65-95s。比伐卢定组的低强度抗凝的aptt值维持在45-65s，高强度抗凝维持在60-80s。
4、研究终点：研究主要终点是发生的血栓事件（分别比较三个时间段：最初96小时，ECMO全程和住院期间），住院期间的以及30天内的死亡事件；次要终点包括了在治疗范围内的时间百分比（%TTR）、aptt波动次数、 神经系统并发症、血管并发症、出血、输血等。
5、血栓事件：主要是指 动脉或静脉系统血栓栓塞事件 和/或 ecmo系统中的血栓。大出血是指引起24h内血红蛋白浓度下降3mg/dl的出血现象。神经系统并发症主要指中风。血管并发症主要指需要切开、缝合的肢体缺血或者需要任何手术干预的并发症。aptt波动指 appt指从治疗范围变至非治疗范围。HIT的确诊需要 肝素抗体检测 和 SRA监测 同时阳性。
6、统计方法：描述性统计显示连续变量的均值和SDs；分类变量给出具有特征的数量和百分比。当连续变量具有偏斜分布（时间变量和实验室数值）时，数据用中位数和25%和75%进行汇总。使用皮尔森χ2或Fisher的精确检验分析分类变量。正态分布变量用t检验，非正态分布的连续变量用Kruskal–Wallis检验分析。P＜0.05的值被认为是有意义的。
研究结果
1、 对2012年1月至2015年9月间接受VA或VV ECMO支持的72例患者进行分析，其中接受肝素治疗的28例，接受比伐卢定治疗的44例。大多数患者（75%）在导管室转成ecmo辅助，VA ECMO（92%）占研究人群的大多数。心源性休克（71%）是主要病因。表1是插管前的患者基本情况和实验室检查结果。
两组间有显著性差异的是休克的病因和基础aPTT值。后者可能与插管时给的抗凝剂量或基础的aPTT值之间有轻微差异有关。
2、根据临床情况决定使用了肝素或者比伐卢定抗凝。肝素组18例（64%）接受高强度抗凝，6例（21%）接受低强度抗凝，4例（14%）接受肝素恒速输注。比伐卢定组高强度方案组26例（59%），低强度组18例（41%）。在抗凝治疗的最初96小时，在整个ECMO运行过程中，以及入院期间的任何时间，比伐卢定组与肝素抗凝组在患者的血栓事件这个主要终点之间的差异并不显著（表2）。此外，住院期间和30天死亡率没有差异（表2）。出血事件在两组之间没有显著差异（表2）。肝素组的一名患者确诊HIT。无一例需要额外补抗凝血酶 III（III）。参见（图1），了解ecmo支持的前96小时血液和凝血参数的详细情况，其中各组之间没有统计学上的显著差异。泵流量倾向于比伐卢定组更高，特别是在支持的前48小时（表3）。但在总体而言，血制品使用（RBCS、血浆、血小板、冷沉淀）在组间无显著差异（表3）。
3、对只接受高强度肝素或高强度比伐卢定治疗的患者的分析（表4）确实显示出在%TTR（81%vs.95%；p=0.033）方面的统计学显著差异。使用比伐卢定治疗的患者从aptt波动次数少，因此抗凝不足的时间也较少。然而，这两组之间的血栓事件或神经事件无明显差异（表4）。出血和血管并发症的比率也没有变化（表4）。比伐卢定组总成本有上升趋势（144900美元与181700美元；p=0.93）， 但无统计学意义。
讨论与启发
1、 抗凝在ECMO人群中仍然是必要的，以防止ecmo系统中血栓形成和血栓栓塞事件。对于最佳抗凝药物的选择、所需的强度、抗凝的时机和选择适当的实验室监测的仍然是目前研究的难点。
2、 在ECMO支持过程中，常规使用的肝素被认为是一种有缺陷的抗凝剂，可能更容易引发HIT。
3、 一些回顾性文献发现比伐卢定替代肝素进行抗凝，能够避免HIT的发生，还能对Aptt值产生影响。
4、 我们的研究对比两个实验组，发现比伐卢定显示出可增强TTR和降低凝血参数。但尽管与肝素相比，比伐卢定似乎具有有利的药效学特征，但是临床结果没有太显著的差异。泵和患者血栓形成，总血栓形成，神经系统事件和死亡率无差异。我们还发现，除血管并发症和血液制品使用外，出血之类的并发症在两组之间是相似的。
5、 虽然我们的研究显示在成人VA ECMO患者中可以使用比伐卢定作为替代肝素的抗凝剂，但我们没有显示出其显著的临床优势，在结果上没有显著差异，且该药物成本高。
6、 本研究的局限性包括其回顾性设计和相对较小的样本量，且VV ECMO患者较少，也没包含儿童患者。同时，我们临床的大部分结果在系统抗凝的前96小时评估，我们认为这是最脆弱的抗凝期。一旦离开这个窗口，抗凝状态的稳定性常常随之而来。
研究结论
我们的研究表明，与肝素相比，比伐卢定在应用于ECMO支持的成人患者中作为初始抗凝剂时，并没有提供明显的临床益处。虽然比伐卢定的药代动力学优势是肯定的，但这导致临床结果无差异。鉴于比伐卢定与肝素的药物经济学意义，在没有HIT病史的患者中肝素仍然是ECMO的一线抗凝剂。在将来的研究中仍然需要前瞻性、多中心、随机试验来确定最合适的抗凝方法。
本期文献回顾
卞璐瑜 阜外医院
