VA-ECMO出现肝素诱导血小板减少症的发病率和结局：基于全国范围的回顾性研究

 研究背景

血小板减少是ECMO最常见的的并发症（60%），它的主要机制是由于血液和非内皮细胞的ECMO管路结合后激活血小板，激发炎性反应，破坏ECMO管路；

设备相关的血小板减少原因有多种：炎性反应、出血、药物以及免疫过敏反应（如肝素诱发的血小板减少症，HIT）。HIT的诊断需具备下列三项：临床症状+PF4/肝素抗体阳性+血小板功能试验至少一项阳性（血小板聚集试验PTA、血清素释放试验SRA、肝素诱导的血小板活化试验HIPA）。

研究目的

通过一项全国范围的回顾性研究，评估VA-ECMO出现HIT的发病率和在ICU 90天内的转归。

研究方法

1. 回顾性研究设计：

纳入2012年1月至2016年12月期间，法国国内20个ICU中心。纳入标准：可疑HIT的成人VA-ECMO患者，在ICU内接受肝素抗凝治疗3天以上，且ELISA检测到阳性的PF4/肝素抗体。排除标准：HIT既往史；孕妇；18岁以下未成年人；感染性休克引发的脓毒性心肌病和心脏骤停者。HIT的患者管理：可疑HIT患者，进行PF4/肝素抗体和血小板功能试验检测，并计算4T评分。4T评分是由血小板数量减少、血小板计数下降的时间、血栓形成以及是否存在其他导致血小板减少的原因四个要素构成。HIT者暂停肝素使用，更换其他抗凝剂。

2. HIT的诊断：患者分为3组：

HIT确诊组-PF4/肝素抗体阳性+血小板功能试验至少一项阳性；

不能确诊HIT组-PF4/肝素抗体阳性+血小板功能试验未检测；

排除HIT组-PF4/肝素抗体阳性+血小板功能试验至少一项阴性

3. 观察结果

主要观察终点：VA-ECMO出现确诊HIT的发病率；

次要观察终点：在ICU 90天内的死亡率、评估在HIT诊断中血小板减少的其他原因，血小板计数的时间过程，替代抗凝治疗方法、HIT相关的并发症事件(膜肺血栓、深静脉血栓、动脉血栓、出血)。

4. 数据采集和时间点

采集时间点如下：入院、初步可疑HIT、可疑HIT 5天后、可疑HIT 7天后。

研究结果

1. 患者的基线资料和HIT的发生率

筛选5797名因心源性休克接受VA-ECMO治疗的患者，最终纳入39名患者（0.67% ，[95%CI] [0.46–0.88]），其中HIT确诊组21例 (53.8%， [38.2–69.5]) ，排除组14例(35.6%， [20.8–50.9])，不能确诊组4例(10.3%，[0.7–19.8])。HIT确诊率约0.36% (21/5797)。相关信息见表1。

表1.患者的基线资料

2. HIT的诊断过程

从入院到可疑HIT时，患者血小板数量下降约67.6%，HIT确诊组和排除组在下列结果中均无显著统计学差异：

1)血小板计数下降的差异(p = 0.81，图1）；

2)从建立插管到出现可疑HIT时的ECMO运行时间（排除组 vs 确诊组，8.5天 vs 8天，p = 0.84）；

3)使用肝素抗凝时间（排除组 vs 确诊组，9.0天 vs 7天，p = 0.25），见表2。

可疑HIT时，其4T评分中位数是5.0，在确诊组和排除组之间类似（p = 0.72）。PF4/肝素抗体的密度（排除组 vs 确诊组）是1.08 vs 1.253（p = 0.34）。

图1. HIT确诊组和排除组的血小板计数时间过程（数据不全的患者被排除）

表2. HIT确诊组和排除组的血小板减少症的管理流程：诊断、治疗和血小板计数的时间过程

3. HIT患者的管理和转归

从可疑HIT出现至可疑后7天，血小板数量下降时间在排除组和确诊组之间是相似的（图1）。替代治疗主要采用阿加曲班（排除组：71.4%，确诊组：52.4%，p = 0.31），如表2。

ECMO膜肺血栓、出血和血管栓塞在HIT排除组和确诊组之间无显著差异（表3）。90天死亡率也无显著差异（50% vs 33.3%，p = 0.48）。

表3. 在ICU期间内HIT确诊组和排除组的不良事件统计

4. HIT的鉴别诊断

表4 分析可疑HIT时血小板减少的其他原因。药物引起的血小板减少，如质子泵抑制剂，在HIT排除组占50%，较确诊组（19%）更常见，p = 0.073。其他引起血小板减少的原因，如持续性肾脏替代治疗、败血症、DIC等，在这两组之间无显著差异。

表4. 可疑HIT时血小板减少的其他原因

研究讨论

VA-ECMO导致的HIT确诊率为0.36%，低于体外循环后所致的HIT发生率（3%）。ECMO后可疑HIT患者多见于心脏术后的患者，可能的原因是：术中高剂量肝素抗凝、CPB期间血气接触、炎性反应、ECMO管路的激发（肝素涂层管路和肝素）。

研究局限性

首先，HIT诊断具备一定困难性，ECMO期间血小板减少的患者并非都能检测PF4/肝素抗体，且血小板减少的临床管理具有异质性；

其次，不同中心的HIT诊断过程有很大差异；

最后，本实验主要是针对心源性休克接受ECMO治疗的患者，HIT的低发生率，使得我们无法得出HIT和死亡率之间的明确关系。

结论

VA-ECMO出现HIT的发生率0.36%, 死亡率33%，此外，在进行HIT诊断时，4T评分>4分和PF4/肝素抗体阳性，并不一定能确诊HIT，因为有36%的患者血小板功能试验阴性。